Energie- und Fettstoffwechsel
Energie- und Fettstoffwechsel in Säugerzellen
Fettleibigkeit, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen in westlichen Zivilisationen Massenerkrankungen dar. In Westeuropa sind mehr als 50% der Bevölkerung übergewichtig, und mit ca. 15 Mio. Todesfällen pro Jahr sterben ungefähr doppelt so viele Menschen weltweit an Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt und Gehirnschlag als an Krebs. All diesen Erkrankungen liegen unter anderem Fettstoffwechselstörungen zugrunde, die zur massiven Einlagerung von Fetten in Körperzellen und zur Ablagerung von Cholesterin in der Arterienwand führen.
Fette dienen dem Körper nicht nur als Langzeitspeicher von Energie, sie sind auch wichtige Botenstoffe und Signalmoleküle im Körper. Deshalb wird Fett nicht nur im Fettgewebe, sondern zu einem kleinen Teil in fast allen Körperzellen gespeichert. Um gespeichertes Fett zu mobilisieren, besitzt der Körper spezielle fettspaltende Enzyme, sogenannte Lipasen. Jede Lipase ist für einen ganz bestimmten Schritt im Abbau verantwortlich. Der Körper besitzt ein äusserst kompliziertes Steuerungs- und Regelsystem, mit dem er jeden einzelnen Zellprozess sehr fein abstimmen kann.
Am Institut für Molekulare Biowissenschaften beschäftigen sich zahlreiche Forschungsgruppen mit verschiedenen Aspekten des Energie- und Fettstoffwechsels. Hierzu werden neben Zellkulturexperimenten auch Modellorganismen herangezogen. Einige WissenschafterInnen arbeiten hierbei vornehmlich in Hefezellen, einem Einzeller, der einfach und rasch kultiviert und genetisch verändert werden kann. Andere Gruppen greifen auf Mausmodelle zurück, da ein Großteil der Stoffwechselmechanismen in allen Säugetieren ident abläuft. So werden wichtige Erkenntnisse gewonnen, die Ansatzpunkte für die Prävention und Behandlung von Krankheiten bieten können.
Univ.-Prof. Dr. Rudolf ZECHNER
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Prof. Zechner beschäftigt sich seit fast vier Jahrzehnten mit der Lipolyse, dem enzymatischen Abbau von Fetten. Bei der Lipolyse wir jeder Abbauschritt von einem speziellen Enzym (Lipase) katalysiert und durch zahlreiche weitere Moleküle gesteuert. So kann der Körper auf jede Stoffwechselsituation angemessen reagieren. Zechner und sein Team entdeckten, dass die “Adipose Triglyceride Lipase” (ATGL) hauptverantwortlich für die Spaltung von Triglyzeriden (neutralen Fetten) im Fettgewebe ist, dem ersten Schritt im Abbau Fettspeichern. Diese Entdeckung revidiert die bis dahin geltende Lehrmeinung, wonach man diese Funktion ausschließlich einem anderen Enzym zugesprochen hatte. Ein Hilfsprotein namens CGI-58 steigert die Aktivität von ATGL um das 20-fache. Die Regulation des Fettabbaus in diversen Geweben und die auslösenden Signale stehen ebenso im Fokus der aktuellen Arbeiten von Zechner’s Team wie Studien, die zur Aufklärung jener molekularen Mechanismen beitragen sollen, die erklären, wieso Fettleibigkeit zahlreiche Krankheitsbilder wie Typ II Diabetes, Herzkreislauferkrankungen aber auch Krebs auslöst bzw. begünstigt. Zudem wird der Zusammenhang zwischen Lipolyse und krebs-assoziierter Kachexia erforscht. Kachexie ist die lebensbedrohliche Abmagerung durch Verlust von Fett- und Muskelmasse, die bei vielen schweren Erkrankungen wie Krebs oder AIDS auftritt und bei vielen Patienten zum Tod führt.
Prof. Zechner hat zahlreiche Forschungsnetzwerke geleitet, derzeit ist er Sprecher des SFB LIPOTOX und europäischer Koordinator des transatlantischen Leducq Netzwerks TNT. Seine wissenschaftlichen Leistungen sind national und international vielfach ausgezeichnet, unter anderem gewann er 2007 die höchste österreichische Wissenschaftsauszeichnung, den Wittgenstein-Preis.
Publikationsliste
Assoz. Univ.-Prof. Dr. Robert ZIMMERMANN
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Wir sind an der biologischen Charakterisierung von Enzymen interessiert, die den Abbau von Lipiden in Säugerzellen katalysieren. Diese lipolytischen Enzyme werden als Lipasen bezeichnet und spielen eine wichtige Rolle in vielen biologischen und pathologischen Prozessen, da sie die Verfügbarkeit von Lipiden sowohl für die zelluläre Energieproduktion, als auch für Synthese- und Signaltransduktionsreaktionen kontrollieren. Es existieren zahlreiche genetische Erkrankungen, die einen Defekt im Phospholipid-, Triglyzerid-, oder Cholesterinester-Abbau aufweisen. Darüber hinaus können Veränderungen von lipolytischen Aktivitäten auch die Entstehung von häufig vorkommenden Stoffwechselerkrankungen beeinflussen, wie z.B. Fettleibigkeit, Dyslipidämien oder Typ 2 Diabetes. Dennoch sind viele Lipasen unzureichend charakterisiert oder unentdeckt. Ziel unserer Forschung ist es neue Lipasen zu identifizieren und deren biologische Funktion mithilfe von biochemischen, zell- und molekularbiologischen Methoden zu erklären.
Assoz. Univ.-Prof. Dr. Günter HÄMMERLE
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Mein Forschungsinteresse liegt in der Aufklärung der Funktion von lipolytischen Enzymen und Co-Faktoren im Energiestoffwechsel oxidativer Organe und der Haut. Virtuell ist jede Zelle des Körpers in der Lage, Triglyzeride (TG) in "Fetttröpfchen" in mehr oder weniger großen Mengen zu speichern. Die Mobilisierung der TG Depots des Fettgewebes und die Ausschüttung von freien Fettsäuren in die Blutzirkulation beliefert den Körper mit Energiesubstrat. Ein Ungleichgewicht in diesem Prozess kann mit der Entstehung verschiedener Stoffwechselerkrankungen wie z.B. der Fettleibigkeit, Typ 2 Diabetes, Lebersteatose und Herzerkrankungen zusammen hängen. Die Herstellung und Charakterisierung von Mausmodellen mit dem Verlust oder der Überexpression lipolytischer Enzyme oder Co-Faktoren wie der Fettgewebstriglyzerid Lipase (ATGL), Hormon-sensitiven Lipase (HSL) oder dem lipolytischen Co-Faktor "comparative gene identification-58" (CGI-58) lieferten wichtige Erkenntnisse der Mechanismen die zur Entstehung metabolischer Erkrankungen führen. Laufende Studien umfassen die Analyse der Funktion lipolytischer Kandidatenenzyme im Zellkulturexperiment. Die Herstellung und Charakterisierung von Mausmodellen mit Organ-spezifischer Deletion oder Überexpression von Lipasen und deren Co-Faktoren liefern neue Erkenntnisse der Funktion dieser Proteine in der Regulation des Energiestoffwechsels und der Formierung der Hautbarriere.
Assoz. Univ.-Prof. Dr. Achim LASS
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Mein Forschungsschwerpunkt liegt in der Identifizierung und Charakterisierung von Lipasen im Säuger, die für die Freisetzung von Neutrallipiden wichtig sind. Neutrallipide werden in Lipidtropfen von verschiedenen Zelltypen gespeichert. Eines davon ist das Triglycerid, ein Fettsäureester des Glycerols, welches eine wichtige Energiequelle während einer Nahrungskarenz darstellt. Fettsäureester des Retinols, sogenannte Retinylester, repräsentieren eine inerte Speicherform vom Vitamin A, welches für Wachstum und Entwicklung unerlässlich ist. Zwei Lipidspeicher sind für die Speicherung von Triglyceriden und Retinylester von maßgeblicher Bedeutung. Im Fettgewebe werden große Mengen an Triglyceriden, allgemein bekannt als Fett, gespeichert. In der Leber enthält ein bestimmter Zelltyp, die sog. hepatischen Stellatzellen, mehr als 80% aller Vitamin A Reserven in Form von Retinylester. Wir versuchen mit Hilfe von genomischen und genetischen Ansätzen potentielle Kandidatengene, die für die Hydrolyse von Neutrallipiden, im speziellen Triglyceride und Retinylester, wichtig sind, zu identifizieren. In Folge wird die physiologische Rolle dieser Kandidatengene mit Hilfe von in vitro Aktivitätsbestimmungen und Zellexperimenten, insbesondere unter Verwendung der Überexpression und Silencing von Genen, untersucht. Für einzelne Gene werden die Studien auf transgene sowie knock-out Mausmodelle ausgeweitet.
Ass.-Prof. Dr. Karina PREISS-LANDL
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e-mail: karina.landl(at)uni-graz.at
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Im Zentrum unserer Forschungsarbeit steht die Identifikation und Charakterisierung jener Proteine, die das „Lipolysom“ aufbauen, welches in seiner Gesamtheit für die kontrollierte Entleerung der Fettspeicher im Fettgewebe sorgt. Das „Lipolysom“ enthält naturgemäß die lipolytischen Enzyme ATGL (adipose triglyceride lipase) oder HSL (hormone-sensitive lipase), dürfte aber auch verschiedene unbekannte Komponenten enthalten, welche die katalytische Aktivität des Lipolysoms regulieren und/oder modulieren. Mit Hilfe von Tandem-Affinitätsreinigung (TAP; Tandem Affinity Purification) sollen diese Komponenten gesucht und identifziert und ihre physiologische Rolle im Fettstoffwechsel mittels biochemischer, zellbiologischer und strukturbiologischer Experimente analysiert werden
Energie- und Fettstoffwechsel in Drosophila
Univ.-Prof. Dr.rer.nat. Ronald P. Kühnlein
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email: ronald.kuehnlein(at)uni-graz.at
Tel.: +43 316 380 5504
Energie- und Fettstoffwechsel in Hefezellen
Univ.-Prof. Dr. Sepp D. KOHLWEIN
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email: sepp.kohlwein(at)uni-graz.at
tel: +43-316-380-5487
Unser Forschungsinteresse fokussiert sich auf den Fettsäure- und Neutrallipid (im speziellen Triglycerid)-Metabolismus in der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae. Wir sind speziell an der Regulation der Fettsäuresynthese und der regulatorischen und potenziell lipotoxischen Rolle von Fettsäuren im zellulären Stoffwechsel interessiert. Für unsere Arbeiten verwenden wir genetische, biochemische, analytische (Massenspektrometrie) sowie zellbiologische Techniken. Cytologische Untersuchungen in Hefe und anderen Zelltypen und Geweben werden unter Verwendung von Video- und confocaler Laserscannung-Mikroskopie, sowie CARS und SHG und anderen Multiphoton-Anwendungen durchgeführt. Diese Analysen dienen dem Ziel, die räumliche und dynamische Organisation des Lipidstoffwechsels zu erforschen. Gentechnisch veränderte Hefe-Stämme dienen als Modell-Systeme zum besseren Verständnis Lipid-assoziierter Erkrankungen im Menschen.
Assoz.-Prof. Dr. Klaus NATTER
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Die Untersuchung des Fettstoffwechsels ist nicht nur von medizinischem Interesse, sondern hat auch Bedeutung für die Entwicklung von biotechnologischen Prozessen zur Produktion von Fetten bzw. Fettsäuren. Um solche Verfahren in der Zukunft ökologisch und ökonomisch konkurrenzfähig mit herkömmlichen chemischen Verfahren realisieren zu können, ist eine Optimierung des Stoffwechsels in Richtung maximaler Lipidsynthese nötig. Dies ist nur möglich, indem die Zelle in ihrer Gesamtheit betrachtet wird, da eine Aktivierung der Lipidsynthese auch einen Einfluss auf andere metabolische Flüsse haben kann. Wir sind daher an der systemweiten Regulation des Fettstoffwechsels, zum Beispiel durch Veränderungen im zentralen Kohlenstoffwechsel und im Zitronensäurezyklus, interessiert.
Unsere Studien führen wir an zwei verschiedenen Modellsystemen, der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae und der Fetthefe Yarrowia lipolytica, durch. Neben klassischen Methoden der Biochemie und Molekularbiologie setzen wir verschiedene -omics bzw. systembiologische Ansätze ein, um einen Einblick in den Stoffwechsel der Zelle als ganzes zu erhalten. Die gewonnenen Erkenntnisse verwenden wir für Strategien zur Maximierung der Lipidsynthese in Mikroorganismen.
CV Klaus Natter
Dr. Karin ATHENSTAEDT
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Im Mittelpunkt unseres Forschungsinteresses steht die Biosynthese der Phosphatidsäure, welche eine zentrale Rolle im Lipidstoffwechsel spielt. Phosphatidsäure ist sowohl ein Intermediat der Glycerophospholipid (Membranlipid) - Synthese als auch der Triglycerid (Speicherlipid) - Synthese. An Hand des Modellorganismus Hefe, Saccharomyces cerevisiae, untersuchen wir Regulationsmechanismen der Phosphatidsäure Biosynthese, sowie Auswirkungen regulatorischer Defekte in diesem Syntheseweg auf den Lipidstoffwechsel. Bei unseren Studien kommen molekularbiologische, zellbiologische und biochemische Methoden zum Einsatz.
Dr. Oksana TEHLIVETS
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Wir sind interessiert in der Aufklärung pathologischer Mechanismen, die durch mangelhafte Methylierung hervorgerufen werden. Das Schlüsselenzym des Methylierungsstoffweschels, S-adenosyl-L-homocysteine Hydrolase, ist eine außergewöhnlich hoch konservierte Hydrolase mit über 70% Identität zwischen Human- und Hefeorthologen. Die Defizienz dieses Enzyms im Menschen führt zur schweren pathologischen Auswirkungen und ist mit der Akkumulierung von einem starken Produktinhibitor von S-Adenosyl-L-Methionin (AdoMet)-abhängigen Methyltransferasen, S-Adenosyl-L-Homocystein (AdoHcy) verbunden. Auch ein weit verbreiteter pathologischer Zustand, Hyperhomocysteinemia, weist eine Akkumulation von AdoHcy auf, der sich sogar als ein noch sensitiverer Indikator von Homocysteine-assoziierten Erkrankungen als Homocysteine erwiesen hat.
Phospholipidmethylierung verbraucht den größten Anteil von AdoMet sowohl in Hefe als auch in Säugern. Seine Inhibierung führt zur Akkumulierung von Neutrallipiden, kann aber auch mit der Membranfunktion interferieren, da durch Phospholipidmethylierung entstandenes Phosphatidylcholin weist einen erhöhten Anteil an ungesättigten Fettsäuren auf. Um diese und andere molekularen Mechanismen, die durch Akkumulierung von AdoHcy ausgelöst werden, aufzuklären werden in unsere Arbeit unter dem Einsatz biochemischer, genetischer und molekularbiologischer Methoden Hefe als experimentelles Modell verwendet.
CV Oksana Tehlivets
Friedrich SPENER, PhD, Dr. h.c., Univ.-Prof. i.R.
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8010 Graz
email: fritz.spener(at)uni-graz.at
tel: +43-316-380-5501
Kontakt
Sekretariat Fettstoffwechsel in Säugerzellen
Heinrichstraße 31/II
