Bergler Gruppe - 60S Biogenese

A. Funktion der AAA-ATPase Drg1 in der Reifung der großen Ribosomalen Untereinheit

Die Reifung der großen ribosomalen Untereinheit beginnt mit der Bildung eines Vorläufer (pre-60S) Partikels im Nucleolus und wird im Zytoplasma abgeschlossen, wo die letzten Reifungsschritte stattfinden. Diese Schritte beinhalten die Ablösung von Shuttlingproteinen und Exportfaktoren von den preribosomalen Partikeln sowie den Einbau der letzten ribosomalen Proteine. Eine Schlüsselrolle in diesem Prozess spielt die AAA-ATPase Drg1, die mit der Ablösung des Shuttlingproteins Rlp24 den ersten Reifungsschritt der 60S Untereinheit im Cytoplasma katalysiert. Drg1 besteht aus einer N-terminalen Domäne sowie zwei AAA-Domänen und seine Aktivität ist essenziell für die weitere Reifung des pre-60S Partikels. Der Schwerpunkt unserer Forschung liegt dabei auf der Untersuchung der genauen Funktionsweise von Drg1. Insbesondere wollen wir verstehen, wie das Protein mit seinem Substrat interagiert und wie die durch ATP-Hydrolyse generierte Energie genutzt wird, um seine essenzielle Funktion auszuüben.

B. Identifizierung und Charakterisierung von Inhibitoren der Ribosomenbiogenese

Die Reifung der großen ribosomalen Untereinheit in eukaryontischen Zellen benötigt mehr als 200 Faktoren, wobei die meisten davon essenziell für das Überleben sind. Die Ribosomen Biogenese stellt dabei ein vielversprechendes Ziel für Chemotherapeutika dar, da schnell teilende Zellen, allem voran Krebszellen, eine gesteigerte Rate an Ribosomen Biogenese aufweisen, Wir konnten vor kurzem zeigen, dass eine spezielle Inhibitorklasse die Bildung der 60S ribosomalen Untereinheit hemmt. Unsere weiteren Untersuchungen konzentrieren sich daher auf die Identifizierung und Untersuchung von weiteren möglichen Inhibitoren und Zielproteinen der eukaryontischen Ribosomen Biogenese.