Ende dieses Seitenbereichs.

Beginn des Seitenbereichs: Inhalt:

Projekte

Apoptose und Altern

Das Hefesystem stellt ein etabliertes Modell für Apoptose und Altersforschung dar. In Hefezellen kommt es im Laufe verschiedenster Szenarien zum programmierten Zelltod, u.a. Altern, oxidativer Stress, Hungern, Strahlung,  misslungene Paarung, „chemische Waffen“ untereinander konkurrierender Hefestämme, Mutationen und Expression von pro-apoptotischen Säugerproteinen. Auch in Hefe kommt es im Verlauf des apoptotischen Programms zu den typischen, von Säugerzellen bekannten, morphologischen Änderungen, wie Kondensation des Chromatins, Kern- und DNA-fragmentierung und Externalisierung von Phosphatidylserin. Die basale molekulare Maschinerie der Apoptose ist evolutionär konserviert. Vergleichbar mit dem Verlauf der Apoptose in Säugerzellen spielen auch in Hefe die Mitochondrien eine wichtige Rolle, indem sie wesentlich zur Akkumulation von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) beitragen und mitochondriale Todeseffektoren wie Cytochrom c, den Apoptose-induzierenden Faktor (AIF1) oder Endonuclease G ins Cytosol abgeben. Weiterhin ist die Prozessierung und somit Aktivierung der Hefecaspase (YCA1) von großer Wichtigkeit während vieler apoptotischer Szenarien.

Altern gilt bisher als die physiologischste Form der Apoptoseinduktion in Hefe. Man unterscheidet chronologisches Altern von replikativem Altern. Ersteres steht für die Zeit in welcher eine Hefekultur in stationärer Phase lebensfähig bleibt und stellt ein etabliertes Modell für das Altern nicht-mitotischer Säugerzellen dar. Replikatives Altern bezeichnet die Anzahl der Tochterzellen die von einer Mutterzelle produziert werden kann und wird seit Jahren erfolgreich als Modell für proliferierende Zellen (Stammzellen) benutzt.

The Basic Molecular Machinery of Yeast Apoptosis. Yeast shows a typical apoptotic phenotype including phosphatidylserine externalization, chromatin condensation, and DNA degradation. Accordingly, key players configuring the basic molecular machinery of cell death are conserved in yeast, among others the yeast caspase Yca1, the yeast homolog of mammalian HtrA2/OMI, NMA111, and the apoptosis-inducing factor Aif1. Furthermore, yeast programmed death can also be induced by both replicative and chronological aging and it has been linked to mitochondrial fragmentation, cytochrome c release, and cytoskeletal perturbations. The importance of histone modifications such as acetylation and phosphorylation in the regulation of celldeath execution is becoming evident. For instance, the histone deacetylases Hda1 and Rpd3 and the kinase Ste20 have been demonstrated to play a role in the regulation of yeast apoptosis. (D. Carmona-Guiterrez and F. Madeo, Mol. Cell, 2006)

Lipotoxizität

Mechanismen des lipid-induzierten Zelltods

Trotz der dramatischen Auswirkungen von lipid-induziertem Zelltod auf Gewebehomöostase und Organfunktionen haben, sind die grundlegenden Mechanismen und Regulationen der Lipotoxizität größtenteils ungeklärt. Akkumulierende Daten deuten auf eine Konservierung der zentralen Mechanismen der Lipotoxizität zwischen Hefe und Säuger. Unsere Gruppe benutzt das einfache Hefesystem um die toxischen Effekte unterschiedlicher Lipide zu quantifizieren und Regulatoren der verantwortlichen Signalwege zu identifizieren. Lipide wie Ceramide, freie Fettsäuren, Diacylglyerin oder Cholesterin können zu Zelltod führen. Isoformen der Proteinkinase C (PKC) oder der Proteinkinase B (PKB) scheinen Komponenten lipotoxischer Signalwege zu sein. Cholesterinüberschuss führt zu Apoptose via ER-Stress und Aktivierung der „unfolded protein response“ (UPR). Dieses Projekt zielt auf die Identifikation neuer Regulatoren und Apoptosewege im Verlauf des lipid-induzierten Zelltodes.

Neurodegeneration

Das neurodegenerative Hefemodel

Neurotoxische Proteine wie mutierte Formen von alpha-synuclein, tau, prions, huntingtin, rhodopsin und “valosin-containing” Protein (Cdc48/VCP) spielen bei den Pathologien verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen wie z.B. Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Prion-Erkrankungen oder Huntington Krankheit eine essentielle Rolle. Die Ansammlung fehlgefalteter Proteine zu Proteinaggregaten oder sog. „Lewis Bodies“ charakterisiert all diese Neurodegenerationen. Wenn auch die Entstehung solcher „Lewis Bodies“ als kausal für den neuronalen Zelltod gilt, bleibt der molekulare Mechanismus weitgehend ungeklärt. Hefe ist ein ausgezeichnetes Modell um die Konsequenzen von neurotoxischen Proteinen und deren Auswirkung auf die Lebensfähigkeit und den programmierten Zelltod zu analysieren. Unsere bisherige Arbeit zeigt,  dass neurotoxische Proteine leicht in Hefe exprimiert werden können und Zelltod induzieren. Über lange Zeit ist es das Ziel, die molekularen Mechanismen der Toxizität, Aggregation und des Verlustes der physiologischen Funktionen der neurotoxischen Proteine mit Hilfe des leicht manipulierbaren, schnellen und kostengünstigen Hefesystems zu untersuchen.

Kontakt

Alterung & Zelltod - Labor Frank Madeo
Humboldtstrasse 50/EG 8010 Graz, Austria
Univ.-Prof. Dr.rer.nat. Frank Madeo Telefon:+43 (0)316 380 - 8878
Fax:+43 (0)316 380 - 9898

Kontakt

Alterung & Zelltod - Labor Frank Madeo - Sekretariat
Humboldtstrasse 50/EG 8010 Graz, Österreich
Eveline Chatzatoglou, Isabella Wilfing Telefon:+43 (0)316 380 - 5620
Mobil:+43 (0)316 380 - 5665
Fax:+43 (0)316 380 - 9898

Mo-Do: 08:30-12:00
Freitag geschlossen

Ende dieses Seitenbereichs.

Beginn des Seitenbereichs: Zusatzinformationen:


Ende dieses Seitenbereichs.